大气颗粒物进入大脑，或导致认知障碍和痴呆

导读：我们已经知道细颗粒物（PM2.5）与人体健康密切相关。今年复旦大学的一项研究发现，PM2.5可以进入大脑，而这可能会导致认知障碍和痴呆。在这篇文章中，复旦大学研究的作者之一赵金镯介绍了他们最新的发现，并综述分析了PM2.5可能对健康产生哪些影响。

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大气污染物特别是其中的颗粒物（particulate matter，PM）是全球关注的环境问题。世界卫生组织（WHO）和全球疾病负担的相关研究指出，PM2.5是人类健康的重要危险因素，特别是与心、肺健康密切相关，国内外的多项流行病学研究也报道了颗粒物污染与脑血管系统疾病发病的关系，短期和长期颗粒物暴露均能增加缺血性脑卒中的发病风险和死亡率，甚至可能与认知障碍及阿尔兹海默症有关（Calderon-Garciduenas et al., 2018; Peters et al., 2019）。

大气PM2.5进入大脑的证据

PM2.5是指空气动力学直径小于2.5μm的大气颗粒物，其粒径大约介于红细胞和细菌之间，而人头发的直径大约是100μm。作为城市大气污染的首要污染物，其表面积大、粒径小，易于吸附更多的有害物质，也更易于进入呼吸道而沉积在肺部导致健康危害。 

PM2.5进入呼吸道时，虽然会在鼻腔和口腔粘膜被纤毛、粘液等阻留，但部分PM2.5或其中的细小颗粒如PM0.1可能会通过呼吸道到达肺部，然后进入血液循环，到达其他组织和器官。2004年，Oberdorster等研究者提出颗粒物中的细小颗粒物可进入大脑的观点（Oberdorster et al., 2004）。2016年，Maher等在墨西哥的研究发现人体大脑中有含铁颗粒的存在，虽然该研究样本量较小而且以脑中的磁铁矿形态作为观察物，但该研究为颗粒物进入大脑提供了有力的证据（Maher et al., 2016）。 

2020年，Richard Neil Zare 和赵金镯以小鼠为研究对象开展了为期6个月的大气PM2.5吸入暴露实验，两组小鼠分别暴露于Dirty air（Concentrated PM2.5 air）和Filtered air（过滤了PM2.5的空气），采用飞秒脉冲激光照射显微镜发现大气PM2.5可进入大脑，而场发射扫描电子显微镜（FE-SEM）的结果也显示大脑中颗粒物的存在（Saira Hameed, 2020），特别是在Dirty air和Filtered air组有明显差异。 

这一研究为大气颗粒物进入大脑提供了重要证据：PM2.5能通过鼻腔而经嗅球进入大脑（图1）。而早前的鼻吸入Fe2O3纳米颗粒损伤嗅球轴突鞘的研究（Sutunkova et al., 2016），也证实了上述结论——颗粒物能通过嗅球入脑。

图1 颗粒物通过鼻腔粘膜内的嗅球进入大脑的示意图。图源：Saira Hameed et al.,, Talanta Open，2020

PM2.5与脑血管疾病的关系

2017年，《柳叶刀》痴呆预防、干预和护理委员会将大气污染列为痴呆潜在危险因素（Livingston et al., 2017），2018年，《柳叶刀》污染委员会也提出，大气颗粒物与老年人痴呆的起因明显相关（Landrigan et al., 2018）。  

目前，大气PM2.5污染已被认为与脑卒中、认知能力、退行性疾病及一些心理和精神疾病有关。大气PM2.5暴露浓度的升高与脑卒中的发生、发展密切相关，并表现为更高的患隐蔽性脑梗塞的风险（Wilker et al., 2015）。 

2016年发表在环境健康展望（Environmental Health Perspectives，EHP）上的研究显示，长期暴露于PM2.5可增加人类患痴呆症、阿尔兹海默症、帕金森病的风险（Kioumourtzoglou et al., 2016）。

儿童和青少年时期是神经发育和认知水平发展的关键时期，早期PM2.5暴露可能对其日后的认知能力产生深远的影响，Jordi Sunyer在巴塞罗那对交通污染与儿童认知进行了研究，发现就读于交通污染水平较高的学校的儿童认知水平的提高程度较小（Sunyer et al., 2015）。

近年来，也有研究者开始关注PM2.5与心理和精神疾病的关系，一些研究认为PM2.5的暴露可能是自闭症（Volk et al., 2013）、抑郁症（Kim et al., 2016; Zhang et al., 2018）和精神分裂症的危险因素。

PM2.5如何导致脑血管疾病

人群流行病学研究发现大气PM2.5与脑血管疾病有明显关联，但PM2.5如何导致脑损伤，目前有两方面的观点。

1. PM2.5通过呼吸道进入机体，引发心、肺损伤进而释放炎症介质、氧化应激产物而间接导致脑损伤；

2. PM2.5通过鼻吸入而经嗅球直接进入大脑而导致脑损伤，而不是我们以为的通过血液循环进入大脑。 

如前所述，PM2.5直接进入大脑已经找到了一些证据，那么入脑后的PM2.5能使大脑出现哪些变化，这些变化又是如何与脑血管疾病联系起来，其作用机制尚不清楚。

有研究认为进入大脑的颗粒物可能与大脑中的免疫细胞发生反应，而促发炎症反应（Block et al., 2007）及氧化应激（Moulton and Yang, 2012），导致脑损伤。Mònica Guxens 等在对学龄期儿童的认知能力进行评估的基础上，通过MRI扫描发现PM2.5与脑皮质变薄相关（Guxens et al., 2018），这也是PM2.5导致认知能力下降的原因。动物实验中，柴油颗粒的急性暴露能增加脑部多区域的小胶质细胞的活化、脂质过氧化和神经炎症，尤其是在海马和嗅球部位（Costa et al., 2017）。

PM2.5进入大脑或加速阿尔兹海默症进展

也有研究认为颗粒物进入大脑，能加速阿尔兹海默症的进展与其所致的淀粉样前体蛋白加工有关（Cacciottolo et al., 2017）。更直接地证据来自于前述Richard Neil Zare和赵金镯为期6个月的动物暴露实验。 

该研究使用解吸电喷雾电离质谱成像（DESI-MSI）技术通过溶解磷脂分子的溶剂液滴喷洒小鼠脑组织切片，喷流中形成的次级液滴进入质谱仪，以此来确定脑组织中代谢物的组成，结果发现与Filtered air组小鼠相比，Dirty air 组小鼠脑组织中代谢物Sulfatides和Ceramide明显升高（图2），而Sulfatides的升高能导致脑血管渗漏，使更多的PM2.5进入大脑，加重脑损伤。Ceramide在细胞凋亡、分化和炎症反应中有重要的作用，是鞘脂代谢的主要产物，它直接参与了淀粉样β（amyloid-β，Aβ ）蛋白的聚集，从而导致阿尔兹海默症中所见的神经原纤维缠结和斑块形成（Saira Hameed et al., 2020）。

此外，其他的实验证据也发现PM2.5的暴露能导致海马体神经元清除增加、排列紊乱和水肿等脑组织实质性改变（Li et al., 2018）。这些都表明大气PM2.5直接到达大脑并沉积在脑组织进而导致大脑结构和功能的改变是其促发脑血管疾病发生、发展的核心环节。

图2 采用DESI-MSI技术测定小鼠暴露Dirty air和Filtered air后脑组织中代谢物的变化。图源：Saira Hameed et al., Talanta Open，2020

全世界范围内，大气PM2.5所致健康危害及其防护措施受到政府部门和研究者的广泛关注，如何降低环境中PM2.5浓度是各国关注的重点。WHO和EPA等都制定了PM2.5的空气质量指导值及空气质量控制标准，并随着经济和科技的发展而进行相应的修订，以此来更好地保护人群健康。 

（作者：赵金镯，复旦大学公共卫生学院副教授，上海市微量元素学会理事，中国毒理学会呼吸毒理委员会委员，主要研究方向：大气污染与健康。）

 审 校 

Richard Neil Zare，教授，国际著名物理化学、分析化学家，中国科学院外籍院士。

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