“超级真菌”来了，你需要了解什么？

图片由Gerd Altmann在Pixabay上发布

近日，美国爆发了一种叫做耳念珠菌（Candida auris）的“超级真菌”感染，目前已报道的感染者超过500人。事实上，这并非人类首次与这种真菌打交道。

早在2009年，日本一家医院的医生从一位70岁老年患者的耳部发现了耳念珠菌。数年前，这种真菌即在欧洲流行，有记录的感染超过数百人。2017年，全球有24个国家出现爆发性流行。

中国的首例“超级真菌”感染病例于去年发现，是一位患有肾病综合征和高血压的76岁患者。据中国新闻网报道，4月8日，中国工程院院士、第二军医大学长征医院皮肤科教授廖万清表示，截至目前，中国已确认18例超级真菌临床感染病例。 

耳念珠菌常寄生于人的皮肤粘膜等处，当机体免疫机能低下或其寄居部位的微生态环境失调时引起感染。由于耳念珠菌对目前主流的抗真菌药（如咪唑类、多烯类和棘白霉素类药物）具有很强的抗药性，因此被冠以“超级真菌”的称呼。美国疾病控制和预防中心（CDC）的数据显示，感染耳念珠菌的死亡率为30-60%。

“超级真菌”虽然可怕，但也不必因此恐慌。这种真菌是一种条件致病菌，只在特定的条件下才易引发感染。根据目前报道的数据，耳念珠菌极少感染正常健康人，主要感染免疫力低下的病人，如接受放疗的肿瘤患者等，且主要在医院内感染。感染耳念珠菌后去世的患者中，很多也患有其他死亡风险很高的疾病。

不过，需要注意的是，耐药菌株的出现已经对公共健康造成了很大的威胁。除了真菌，微生物的耐药株也不断出现。世界卫生组织于2017年首次发布了最急需新抗生素的耐药菌株列表，将鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌列为当前最急需解决的问题。这些微生物目前已有对多种抗生素耐药的菌株。而广受关注的结核菌，世卫组织表示其药物研发已经成为抗生素药物企业的首要任务。这些广泛耐药的真菌和细菌被通称为“超级微生物”（superbugs）。 

面对不断增多的“超级微生物”，我们需要知道的信息有哪些，我们又如何保护自己，本文将给出解答。

培养皿中的耳念珠菌菌株。图片来源：美国CDC官网

什么是“超级微生物”？ 

“超级微生物”是指对多种抗生素耐药的菌株。这只是一个通俗叫法，并非一个严格定义，医学上通常称为“多重耐药菌”。

抗生素是自然界的产物，主要由各种微生物产生，是它们用来对付别的微生物的“武器”。目前上市的抗生素多数是通过筛选土壤等环境中有抗菌活性的化学物质而得到，从头设计合成的抗生素很少。因此，微生物对抗生素并不陌生，它们产生耐药性也并非在人类使用抗生素以后。

但是，由于人类大规模地使用抗生素，这些耐药的菌株被特异性地筛选出来并流行开来，最终产生了对现在市面上大多数抗生素都有抵抗力的“超级微生物”。 并非每种超级微生物的威胁都相同。有些微生物只对两三种抗生素耐药，而有些几乎对人类所有的抗生素都耐药。

目前，全世界每年因超级微生物感染而死亡的人数约为70万，而根据2016年英国政府的一项总结报告，预计到2050年，每年因超级微生物感染死亡的人数将超过1000万。

微生物是如何获得耐药性的？

微生物可以通过多种机制获得对抗生素的耐药性，但无论何种机制，本质上都是基因突变。此外，微生物还有一种从别的微生物那里“借”来新能力的方法：把基因装在一个很小的圆环状DNA链里，然后在不同微生物之间架设“桥梁”来互相分享这些基因。这种圆环状DNA链称为质粒，架设 “桥梁”的过程称为接合。通过接合，微生物能以极高的效率获得新基因。

细菌通过接合获得新基因。图片来源：http://modmedmicro.nsms.ox.ac.uk/ 

微生物产生耐药突变的方式也有很多种:

1. 在微生物表面安装运输泵。

抗生素需要在微生物内积累到一定浓度才能发挥作用。微生物通过细胞表面的分子泵把抗生素泵到菌体外，使得细胞内的抗生素浓度始终低于起效浓度。 

2. 产生分解抗生素的酶。

泵出抗生素的方法虽然有效，但并不会使微生物生活环境中的抗生素减少。而当抗生素的浓度能够在微生物内积累时，微生物可以通过产生新的酶来把抗生素转变为对其无害的产物。例如，细菌针对青霉素产生一种β-内酰胺酶，一个这种酶分子可以在一秒钟之内把超过1000个青霉素分子水解掉！

3. 改变抗生素作用的靶点。

抗生素总是通过和微生物菌体内的某个靶点分子结合从而抑制其生命活动。微生物可通过突变该靶点分子和抗生素的结合位点获得耐药性。有时，微生物甚至无需突变，只要对靶点做一点小小的修饰就能大幅降低抗生素的效用。例如，通过在核糖体RNA上加上一两个甲基，细菌就可以使红霉素类的抗生素无法发挥作用。

有办法预防耐药吗？

简单地说，没有办法完全防止微生物产生耐药。任何一种抗生素只要大规模使用，微生物都会在数周甚至数天内产生耐药菌株，而产生临床显著的耐药问题也只需要数月的时间。

从时间上看，微生物产生耐药的速度远远超过人类研发抗生素的速度。 那是否人类对微生物耐药问题就束手无策了？事实也并非如想象那样糟糕。

在失去抗生素压力下，多数情况下微生物会逐渐丢失对抗生素的抗性。因为这些突变是在非正常状态下产生，当微生物回到正常状态下，这些突变会使微生物存活的效率降低，从而被正常微生物所淘汰。 

“超级微生物”的名称容易引起一些误解，让人联想到极度危险的大面积感染。事实上，正常健康人的免疫系统可以应对大多数微生物感染。“超级微生物”的感染多发生于免疫力低下的人群，如住院的病人。 

另外，通过合理地控制抗生素的使用，如轮换使用或者联合使用不同的抗生素，可以在很大程度上减少耐药菌的产生。

如何保护自己？

1. 洗手和简易防护。 

虽然勤洗手是老生常谈，但洗手的作用仍远远被低估。勤洗手和正确使用手部消毒液是预防感染最有效的办法。世界卫生组织指出，用肥皂洗手，可以将腹泻病的发生率降低40%，使呼吸道感染发病率降低25%。相比抗生素，洗手更加廉价而有效。另外，在出没病菌较多的地方（如医院）时，戴上一次性口罩也能很大程度上避免感染。 

2. 食用烧熟的水和食物。 

虽然生吃一些食物可以获得更多营养，但在卫生不能完全保证的情况下，食用烧熟的水和食物能减少很多不必要的感染。

3. 正确使用抗生素。 

多数情况下，感冒等疾病是由病毒引起，此时使用抗生素不但没有任何作用，反而会破坏正常菌群，并使一些致病菌获得抗药性。因此，在使用抗生素前咨询医生十分必要。 

此外，在获得医生许可，确实需要使用抗生素的时候，应当按照医嘱连续服用一定的天数。

一种普遍的误解是，药应当尽量少吃。很多人在使用抗生素一两天，病情改善后即停止服药。此时，人体对病原菌的免疫还未完全建立，而骤然下降的血药浓度使得病菌获得喘息之机，并很容易在低浓度的药物下产生耐药性。因此，按疗程服完抗生素才是正确方式。外用的抗生素也应如此，常用的咪唑类抗真菌药（如达克宁），就在说明书上明确标明应至少连续使用2-4周。  

很多研究显示，当前临床上多重耐药的结核杆菌上大多数都是因为病人在标准疗程中没有严格按医嘱服用完所有的抗生素所导致。

如何应对？

美国传染病学会和美国医疗保健流行病学学会于2016年联合发表《IDSA和SHEA“实施抗生素管理项目”指南》，为合理化使用抗生素提供了规范。

2016年9月，多个国家首脑在纽约联合国大会上承诺，将采取广泛性协调有序的方法在众多部门解决抗微生物药物耐药性的根本原因。由于该问题的严重性，联合国秘书长已建立了抗微生物药物耐药性问题机构间特设协调组，以改善国际组织之间的协调。 

中国对抗生素的使用也有相应的指导原则。2015年卫计委修订了《抗菌药物临床应用指导原则》。2016年，卫计委联合14个部门联合制定了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）》。2018年，卫健委发布了《关于持续做好抗菌药物临床应用管理有关工作的通知》，进一步加强了对抗生素使用的管理，特别是重点管控儿童抗生素滥用。

数据显示，抗生素占据了儿童用药总体市场的88%，如果不能抑制儿童抗生素的滥用，儿童感染无药可用的窘境将加剧。 

“超级微生物”的问题是个全球问题，需要各国政府、各类医疗组织以至每个人的通力合作和努力。随着抗生素应用逐渐合理化，“超级微生物”的产生和传播也有望得到有效的控制。

 参考文献：

1. Review on Antimicrobial Resistance. Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations[M]. Review on antimicrobial resistance, 2016.

2. Walsh C. Molecular mechanisms that confer antibacterial drug resistance[J]. Nature, 2000, 406(6797): 775.

3. Khan S N, Khan A U. Breaking the spell: combating multidrug resistant ‘superbugs’[J]. Frontiers in microbiology, 2016, 7: 174.

4. Fisher J F, Meroueh S O, Mobashery S. Bacterial resistance to β-lactam antibiotics: compelling opportunism, compelling opportunity[J]. Chemical reviews, 2005, 105(2): 395-424.

5. https://www.cdc.gov/fungal/candida-auris/candida-auris-qanda.html