新发现：新冠病毒最爱入侵哪几种细胞？

SARS-CoV-2病毒

疫情暴发后不久，科学家们就发现病毒入侵的两个关键分子：

SARS-CoV-2的刺突蛋白可与人体细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体蛋白结合，这个受体相当于病毒进入人体细胞的“门锁”。

而人体细胞中跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）在病毒入侵过程中发挥了“助攻”作用：激活冠状病毒的刺突蛋白，为SARS-CoV-2进入细胞提供便利。如果把刺突蛋白比喻成进入人体细胞的“门钥匙”的话，那么TMPRSS2相当于钥匙的“润滑油”。

在ACE2受体与TMPRSS2的联合作用下，SARS-CoV-2更容易入侵宿主，它俩就像人类细胞在抗疫过程中的两大“叛徒”。

在探索SARS-CoV-2入侵机制这条路上科学家不断深入。

近期，麻省理工学院（MIT）与哈佛大学的研究人员与来自世界各地的同行们通力合作，找到了SARS-CoV-2最喜欢进攻的细胞类型，换句话说就是ACE2受体和 TMPRSS2 酶含量最高的细胞类型。4月22日，研究成果刊载在《细胞》（Cell）杂志上。

RNA数据库定位 “叛徒” 在哪里

研究人员基于不同类型细胞RNA的序列，搜索到了几种比其他同类更擅长表达出这两种特殊蛋白质的细胞。这些细胞存在于鼻腔、肺以及肠道中，能够表达ACE2受体和TMPRSS2酶。

他们希望此发现有助于指导那些正在开发新药和测试已有药物疗效的科学家们。

此项研究由辉瑞-劳巴赫职业发展部的助理教授亚历克斯·沙列克（Alex K. Shalek）与前MIT的博士后何塞·奥尔多瓦斯-蒙塔内斯（Jose Ordovas-Montanes）领衔完成。

沙列克说道：“我们的目标就是尽快发布这些数据，尽快找到能阻遏新冠的良方。”

奥尔多瓦斯-蒙塔内斯表示：“我们在确定了ACE2受体和TMPRSS2的作用后，就开始基于手头已有的数据，寻找能够表达出它们的基因都存在于哪些细胞中。”

与很多团队一样，研究团队已经对成千上万的人类、灵长类动物以及小鼠的细胞进行了大规模研究。他们使用单细胞RNA测序技术来确定哪些基因能在哪些类型的细胞中表达。

自2019年，奈奎斯特（Nyquist）与合作伙伴们建立了一个数据库，将大量RNA序列数据集存储在这儿，以帮助研究人员分析特定细胞在多种传染病中可能发挥的作用。

这些数据有很多都来自参与人类细胞图谱计划（HCA）的实验室。HCA计划旨在描述人体中的每个细胞（包括它们的类型、数量、定位、关系和分子组成）以了解健康和疾病，已有来自70个国家及地区的1600多名参与者。它所提供的数据对世界各地的科学家都开放。

沙列克等人的团队采集了来自肺、鼻腔和肠道的数百种类型细胞的数据（之所以选择这些器官，是因为先前的证据表明SARS-CoV-2可以感染它们）。他们将这些种类细胞的数据与其他器官细胞的进行了比较。

沙列克说道：“在这个神奇数据库的帮助下，我们开始寻找病毒感染的靶细胞；尽管它不是专门为研究COVID设计的，但我们还是怀有希望。”

团队发现：

鼻腔中的杯状分泌细胞（goblet secretory cells, 可产生鼻涕）能够表达ACE2受体和TMPRSS2相关RNA。

在肺部，这两类蛋白质对应的RNA主要存在于维持肺泡功能的II型肺泡细胞中。

而在肠道中，负责吸收某些营养物质的吸收性肠上皮细胞（absorptive enterocytes）比其他任何类型的肠道细胞都更善于表达ACE2受体和TMPRSS2相关RNA。

值得一提的是，有其他研究者发现眼角膜中也存在着类似的细胞。这可能解释了病毒为什么可通过眼睛感染。

关于分布在鼻子里的 “叛军”，来自多个科研院所的专家都支持沙列克等人的结论。

发表在《自然-医学》（Nature Medicine）的研究证实，除了杯状细胞，纤毛细胞（ciliated cells）也可以表达相应RNA，也有丰富的ACE2受体和TMPRSS2。研究人员指出，杯状细胞和纤毛细胞目前已被确定为可能的SARS-CoV-2初始感染点。

干扰素被病毒利用来“说服叛徒”

——干扰素激活了ACE2

另外，研究人员还发现了一个惊人的现象—— ACE2基因能表达或许是因为干扰素 “说服”（激活）了它。

干扰素是机体在应对病毒感染时产生的一种蛋白质，能够通过干扰病毒复制并激活免疫细胞，以及开启一组独特的基因来帮助机体抵抗感染。曾有研究表明，ACE2可以帮助肺细胞耐受损伤，但它与干扰素反应的相关性，还是首次被发现。

为进一步验证此判断，研究团队进行了新的实验——用干扰素处理气道内的细胞，最后发现这种操作确实激活了ACE2基因。

这一发现告诉我们：

冠状病毒可能已经进化出了利用宿主细胞本身自然防御机制的技能。它们会 “激将” 宿主通过免疫反应产生干扰素，然后利用干扰素激活ACE2基因，从而表达出ACE2受体蛋白；最后劫持这些“反叛”蛋白质来帮助自己进攻人体。

奥尔多瓦斯-蒙塔内斯表示：“这种机制并不专属于新冠病毒，还有很多其他病毒也会以干扰素刺激的特定基因（及其表达产物）为切入点进攻细胞。从某种意义上说，这个反应过程是宿主们都会产生的。”

根据沙列克等人的研究结果，我们可以说，干扰素在对抗COVID-19时的作用机制可能很复杂：

一方面，它可以刺激抵抗感染的基因表达，帮助细胞抵抗感染；

但另一方面，它会向病毒提供额外的靶标，帮助它们感染更多细胞。

沙列克说道：“目前很难就干扰素对新冠病毒的影响做出任何概括性结论，我们只能通过严格控制的临床试验来做进一步验证。而眼下我们正在努力将这些信息让更多人看到，因为一个接一个的临床试验正在高速运行中，需要这些研究结果的精准支持。”

他现在希望与合作者一起，对纳入本研究中鉴定出的细胞的组织模型进行分析。此类模型可用于测试现有的抗病毒药物，并预测它们如何影响SARS-CoV-2感染。

 资料来源

Researchers identify cells likely targeted by COVID-19 virus Key nose cells identified as likely COVID-19 virus entry points