大脑如何控制生病与康复？

导读：

      科学家们发现，精神状态对于我们的病情轻重以及我们如何康复有着不容忽视的影响。Nature的报道显示，越来越多的科学家正在解析大脑如何指挥免疫应答，希望能为多种疾病提供治疗思路。

全球数以百计的科学家都在寻找治疗心脏病的方法，但很少有人像Hedva Haykin一样开始把目光投向大脑。

Haykin是以色列理工学院（Technion）的博士生，她想知道刺激参与正向情绪和动机的脑区是否能影响心脏的康复。

去年末，在一个狭小无窗的显微镜房间里，她从一个很窄的黑盒子里一张张取出发过心脏病小鼠的心脏切片，这些心脏比南瓜子还小。在显微镜下，一些样本上能看到心梗后留下的明显疤痕。而另一些样本上，染成红色的健康细胞中只有一些零星的损伤斑点。

Haykin解释道，这些心脏外观上的差异其实来自大脑。看起来更健康的样本来自那些参与正向情绪和动机的脑区接受过刺激的小鼠；有疤痕的样本则来自未接受过刺激的小鼠。

Haykin说：“起初我们觉得不会有这么好的事。”但等到实验重复了好几次后，她才开始确信这种效应是真实存在的。

Haykin和她在以色列理工学院的导师、神经免疫学家Asya Rolls以及心脏病学家Lior Gepstein正在努力揭示这背后的原因。基于他们目前的实验（结果尚未发表），激活这个大脑的奖赏中心——又名腹侧被盖区（VTA）——似乎能诱导免疫改变，减少疤痕组织的产生。

这项研究扎根于之前数十年的成果，这些研究都指向了个人精神状态对于心脏健康的促进作用[1]。在名为“心碎综合征”（broken-heart syndrome）的疾病中，极度压力引发心脏病症状，偶尔情况下还会致命。反过来，有研究显示，积极的心态可以改善心血管疾病患者的预后。不过，这些关联背后的机制并不清楚。

Rolls的实验室主要研究大脑如何指挥免疫应答，以及这种关联会如何影响健康与疾病，对于他们实验室经常获得的意外结果，Rolls早已习以为常。但Rolls在谈及实验室的这些兼容并包的研究时既兴奋又谨慎。由于她的团队经常会得到一些“神奇”发现，她总是告诫自己要等到实验结果重复多次后才能相信结果，这也是Haykin和团队其他成员奉行的一个标准。Rolls说：“你必须一直使自己相信这些结果是真的。”

对Rolls来说，这项研究的影响是深远的。她想解释已经有许多临床医生和研究人员注意到的一个现象：精神状态对于我们的病情轻重以及我们如何康复有着不容忽视的影响。在Rolls看来，搞清楚这背后的原因或能帮助医生利用大脑对身体的控制。她说，理解这个问题或能强化安慰剂效应、击败癌症，增强人体对疫苗的应答，甚至是重新认识几百年来一直被误认为是精神疾病的疾病。“我想我们已经可以说，身心疾病可以有别的治疗方法。”

像她一样，越来越多的科学家正在绘制大脑控制身体免疫应答的图谱。神经系统和免疫系统之间有多条交流通路——从皮肤等器官的局部短回路，到从大脑延伸出来的长回路——这些通路在从自身免疫到癌症的各类疾病中都发挥着作用。纽约西奈山伊坎医学院的免疫学家Filip Swirski说，这个领域“在过去几年里发展极快”。

肠道神经元细胞（红色）与免疫系统（绿色）细胞相连的界面。来源：Lara Santos/Veiga-Fernandes Lab

这个系统的一些部分，比如连接身体和大脑的神经纤维大通道——迷走神经，已经启发了自身免疫疾病的多种疗法，这些疗法目前正在开展临床试验。其他研究，像是如何动用大脑本身的研究才刚刚起步——一些人认为这些研究有望启发很有效的治疗方案。Rolls便已开始探究他们在小鼠体内发现的通路是否也存在于人体内。她已经创建了一家初创公司，试图在她的研究基础上开发一些治疗策略。

虽然这些进展让科研人员十分振奋，但很多地方仍然是未知的。“大脑和我们在外围看到的效应之间通常有一个黑箱，”里斯本尚帕利莫未知中心的神经免疫学家Henrique Veiga-Fernandes说，“如果想把它用到治疗中，我们就要搞清楚里面的机制。”

双系统

100多年来，科学家一直在寻找揭示神经系统与免疫系统之间密切关联的线索。比如，科学家在19世纪末和20世纪初就证明，切断与皮肤相连的神经或能抑制一些炎症印记[2]。

但该领域的研究人员直到1990年代末才发现，关联的另一头是身体的指挥中枢——大脑。时任美国北岸大学医院神经外科医生的Kevin Tracey和同事在研究一种实验性消炎药是否能抑制中风导致的大脑炎症时，做出了一些出人意料的发现。

把这种药注射到发过中风的啮齿动物脑内，药物能产生预期的效果：减少神经炎症。作为对照，团队还将该药注射到全身都有炎症的动物大脑内，并假定药物应该只对大脑有效。意外的是，这种药能对全身起作用。“这太令人费解了。” 如今担任美国范斯坦医学研究所所长、首席执行官的Tracey说道。

团队用几个月摸清了该药物从大脑到身体的作用路线后，决定切除迷走神经——迷走神经是从大脑延伸到心脏、肺、胃肠道等主要器官的神经纤维束，由约10万束神经纤维组成。切除了迷走神经后，这种脑注射药物的抗炎效应也消失了[3]。

基于这一发现，Tracey的团队和其他人继续探索迷走神经——以及神经系统其余部分——指挥免疫应答的其他方式。Swirski说，这些进展离不开一些新兴出现的科研工具，这些工具能让科学家以前所未有的方式描绘神经系统与免疫系统之间的相互作用。

一些研究人员关注特定的身体系统。比如，德国慕尼黑大学的心脏病学家Andreas Habenicht去年报告了免疫细胞与动脉壁最外层神经的相互作用能调节动脉粥样硬化的进展，动脉粥样硬化是血管因胆固醇和其他物质堵塞而引起的炎性疾病[4]。

与此同时，Veiga-Fernandes和他的团队也描述了不同组织的神经元和免疫细胞类群，并发现了它们如何通过共同作用感知损伤并调动免疫反应。目前，他的团队正在研究这些小小的“线路板”如何受到大脑控制[5]。

神经科学家Catherine Dulac（右）和Jessica Osterhout正在解读下丘脑的神经元图像，这些神经元能控制发烧和食欲不振等疾病症状。来源：Kris Snibbe/Harvard Staff Photographer

而大脑本身也开始揭露它的秘密了。神经科学家Catherine Dulac和她在哈佛大学的团队已经发现，下丘脑的一些神经元控制着感染后出现的发烧、怕冷和食欲不振等症状[6]。她说：“大部分人相信生病之所以难受，是因为细菌或病毒在体内捣乱。”但她的团队证明，激活这些神经元或能在没有病原体的情况下诱发生病症状。Dulac还表示，这里一个尚待回答的问题是，这些下丘脑神经元能否被病原体以外的诱因激活，比如慢性炎症。

下丘脑上方有一个名为岛叶的区域，岛叶参与处理情感和身体知觉。在2021年的一项研究中，Rolls的博士生Tamar Koren发现，岛叶的神经元保存了对过去肠道炎症发作的记忆，刺激这些脑细胞能重新激活免疫应答[7]。

Rolls、Koren和他们的同事推断这种反应或能让身体准备好应对随时可能出现的威胁。但这些反应也会产生反效果，比如在没有原始诱因的情况下就发作。这会出现在特定疾病中，比如肠易激综合征，而负向的精神状态会加重这些症状。

大脑决定反应

许多科学家希望能明确这样的精神状态是如何影响免疫应答的。

Rolls和以色列拿撒勒医院院长、儿科医生Fahed Hakim在看到1989年的一项研究[8]后决定一探究竟。该研究报告称，在常规癌症治疗外还接受支持性团体治疗和自我催眠的乳腺癌女性患者，比那些只接受常规癌症治疗的患者活得更久。好几项其他研究也在癌症患者的生存率与精神状态之间发现了类似关联。

为了测试这些关联，Rolls、Hakim和他们的团队选择聚焦腹侧被盖区，这也是他们在那项心脏病研究和之前的细菌感染实验中关注的区域。这一次，他们研究了肺部和皮肤有肿瘤的小鼠。激活腹侧被盖区的神经元能显著缩小肿瘤[9]。他们后来发现，激活腹侧被盖区能压制骨髓内原本会抑制免疫活性的细胞，解放免疫系统，使其攻击癌症。

神经科学家Talma Hendler在为一名受试者的脑扫描做准备。扫描结果将用于研究控制脑活动是否能提高人体打疫苗后的免疫应答。来源：Sagol Brain Institute Tel Aviv Medical Center Israel

Hakim说，临床医生认识到积极心态对疾病进展的作用不是一两天了，但这类证据多是一些传闻或是相关性证据，明确找到产生这种作用的通路——并在动物中实验性地操控——会更令人信服。

负向精神状态也会影响身体的免疫应答。在去年发表的一项研究中，Swirski和他的团队发现了在急性应激期间调动小鼠体内免疫细胞的特异性脑回路[10]。研究团队鉴定出两条通路，一条起始于运动皮质，能将免疫细胞导向受伤或感染区域；另一条起始于响应压力的关键脑区——下丘脑，能减少血液中循环的免疫细胞数量。该团队目前正在研究压力介导的回路在慢性炎症性疾病中的作用。

纽约冷泉港实验室的神经科学家Jeremy Borniger和同事还发现，激活小鼠下丘脑神经元能产生免疫应答[11]，他们正在研究操控这些细胞能如何改变肿瘤生长。

一些团队希望研究结果能在人类受试者中得到重复。比如，Swirski的团队就计划利用虚拟现实等工具操控人类受试者的压力水平，看看这会如何改变免疫应答。

Koren和Rolls正在与以色列特拉维夫大学的神经科学家、精神病学家Talma Hendler合作，探索在人们打疫苗前加强人脑奖赏系统是否能增强他们的免疫应答。他们并没有直接刺激大脑，而是使用了名为“神经反馈”的技术，让个人学会观察和控制他们自己的脑活动——这方面的测量需要用到功能性磁共振成像。

临床转化

多年来，Rolls经常和她的好友Tehila Ben-Moshe谈论她的研究。Ben-Moshe是以色列生物制药公司Biond Biologics的首席执行官，该公司主要利用免疫细胞靶向癌症。在去年的一次谈话中，Ben-Moshe发现Rolls在脑刺激实验中研究的免疫细胞和她公司试图靶向的一些免疫细胞相同，于是立刻看到了其中的治疗潜力。“当我看到Asya的数据时，我简直不敢相信我的眼睛，”Ben-Moshe说，“现在的问题变成了我要如何把她的小鼠研究转化到患者身上？”两人目前正在联合创建一家公司。

Ben-Moshe和Rolls希望利用当前的脑刺激技术——如用磁脉冲改变脑活动的经颅磁刺激技术，或是利用声波的聚焦超声技术——调节癌症、自身免疫疾病等疾病患者的免疫系统。作为第一步，他们的团队已经在联络研发这类技术的公司。在启动临床试验前，Ben-Moshe和Rolls想先分析一下已经在用这些技术的临床试验的血样，看看治疗前后是否存在免疫系统发生变化的迹象。

靶向迷走神经的潜在疗法离临床也更近了。Tracey在加州联合创立的SetPoint Medical公司目前正在测试迷走神经刺激器对自身免疫疾病（克罗恩病、多发性硬化和类风湿性关节炎）的作用，这种刺激器能植入颈部迷走神经，大小和药片差不多。其中，类风湿性关节炎的试验进展最快，该团队已经在欧洲的一项小规模试验中证明了这种刺激器能缓解病情[12]。这项技术目前正在对美国各中心的250名患者开展随机、假对照试验（对照组植入刺激器但不进行主动刺激）。

Rolls希望这项研究最终能为医生解释他们在执业中看到的身心连接现象，并利用这种现象。这方面的需求是显而易见的：当Rolls召集大家为她实验室所在医院的心理学家开讲座时，整个会议室座无虚席。从皮肤科到肿瘤科的各科室人员都想来分享他们的故事。一名与会者表示，许多医生把看起来有身心问题的人转诊给心理科医生，理由是身体方面没查出什么问题，这可能会给求医者造成困扰。即使只是告诉病人，大脑-免疫关联可以解释他们症状，也能给他们带来巨大的安慰。

Rolls说，研究人员和医生应该开始认真思考心理和生理之间的关联了。“你可以说有些是身心问题，但到头来是身体问题。我们还要忽视到什么时候？”

原文以Your brain could be controlling how sick you get — and how you recover标题发表在2023年2月22日《自然》的新闻特写版块上。

参考文献：

1. Everson-Rose, S. A. & Lewis, T. T. Annu. Rev. Public Health 26, 469–500 (2005).

2. Sousa-Valente, J. & Brain, S. Semin. Immunopathol. 40, 229–236 (2018).

3. Borovikova, L. et al. Nature 405, 458–462 (2000).

4. Mohanta, S. K. et al. Nature 605, 152–159 (2022).

5. Cardoso, F. et al. Nature 597, 410–414 (2021).

6. Osterhout, J. A. et al. Nature 606, 937–944 (2022).

7. Koren, T. et al. Cell 184, 5902–5915 (2021).

8. Spiegel, D. et al. Lancet 334, 888–891 (1989).

9. Ben-Shaanan, T. L. et al. Nature Commun. 9, 2723 (2018).

10. Poller, W. C. et al. Nature 607, 578–584 (2022).

11. Li, S.-B. et al. Sci. Adv. 6, eabc2590 (2020).

12. Koopman, F. A. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 8284–8289 (2016).